豬器官移植給人非天方夜譚 兩者生理學(xué)指標(biāo)大體接近

　　世界上最大的豬肉生產(chǎn)商宣布，專門為醫(yī)療提供豬的器官，希望形成用于人體移植的豬器官生產(chǎn)鏈。像生產(chǎn)肉腸那樣“生產(chǎn)”器官以供給人類進(jìn)行移植？那些科幻片中的情節(jié)正在成為現(xiàn)實(shí)。

　　本報(bào)記者 游雪晴

　　日前，世界上最大的豬肉生產(chǎn)商史密斯菲爾德食品公司宣布，他們新組建了一個(gè)單獨(dú)的生物科學(xué)單元，專門為醫(yī)療提供豬的器官，希望形成用于人體移植的豬器官生產(chǎn)鏈，并由此來填補(bǔ)人類器官捐獻(xiàn)的空缺，為等待器官移植的患者提供一條生路。

　　像生產(chǎn)肉腸那樣“生產(chǎn)”器官以供給人類進(jìn)行移植！這并非是天方夜譚，那些科幻片中的情節(jié)正在成為現(xiàn)實(shí)。

　　巧合的是，這條新聞發(fā)布后不久，國內(nèi)異種移植主要研究團(tuán)隊(duì)和科學(xué)家齊聚北京，召開了以“異種移植走向臨床研究的關(guān)鍵科學(xué)問題”為主題的第593次香山科學(xué)會(huì)議，一起探討了我國異種移植發(fā)展現(xiàn)狀和如何加快走向臨床研究。

　　供體短缺是制約器官移植的瓶頸

　　據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，全世界對(duì)器官需求量已遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于器官供給。由于供體數(shù)量的極度匱乏，大多數(shù)患者無法接受治療。

　　據(jù)武漢大學(xué)中南醫(yī)院葉啟發(fā)教授介紹，由于我國器官捐獻(xiàn)工作起步較晚，目前我國器官捐獻(xiàn)率仍然很低，每百萬人口器官捐獻(xiàn)率僅為2，與西班牙、美國、英國等發(fā)達(dá)國家差距明顯。截至2016年底，全國范圍內(nèi)累計(jì)實(shí)現(xiàn)公民逝世后器官捐獻(xiàn)9996例，捐獻(xiàn)大器官27613個(gè)。我國每年因終末期器官功能衰竭等原因而等待行移植手術(shù)的患者數(shù)約為30萬人，而因供體短缺等原因，每年能進(jìn)行移植手術(shù)的人數(shù)僅約1萬余人，供需比例只有1∶30，仍處于極度供需不平衡狀態(tài)。

　　移植器官匱乏目前仍是個(gè)全世界性難題，即使在器官捐獻(xiàn)率較高的美國，每10分鐘就會(huì)新增一名需要進(jìn)行器官移植的患者。據(jù)美國器官共享網(wǎng)絡(luò)估計(jì)，平均每天有22人在等待器官移植中死去。供體器官短缺是制約器官移植發(fā)展的主要瓶頸之一。

　　豬是目前發(fā)現(xiàn)的最好器官供體

　　為了解決這個(gè)難題，科學(xué)家嘗試用異體移植、3D打印、組織工程等來替代。然而3D打印技術(shù)造價(jià)比較高，而且只能打印細(xì)胞結(jié)構(gòu)相對(duì)單純的器官，比如血管。而對(duì)于肝臟、心臟等內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜的器官，3D打印很難實(shí)現(xiàn)，組織工程器官同樣面臨功能問題。因而就人類內(nèi)臟器官復(fù)雜性而言，異體移植無疑是最“靠譜”的方法。

　　生物學(xué)家一直致力于尋找合適的替代異種動(dòng)物資源，最容易被想到的是與人類親緣關(guān)系靠近的非人靈長類，但是由于非人靈長類每胎產(chǎn)仔少，成熟周期長，數(shù)量有限，不能滿足大量的研究和移植需求。最終生物學(xué)家在眾多馴化動(dòng)物中，選中了與人體器官體積相似、解剖學(xué)和生理學(xué)指標(biāo)大體接近的家豬。

　　世界衛(wèi)生組織在其關(guān)于異種移植的臨床研究規(guī)范中指出：豬有可能成為移植病人無限量的高質(zhì)量器官、組織和細(xì)胞供體資源。豬的腎臟、心臟、胰島、神經(jīng)細(xì)胞等臟器，與人的相應(yīng)器官、組織和細(xì)胞，在結(jié)構(gòu)和功能上幾乎完全一致，從結(jié)構(gòu)和功能上可以替代人源性器官供體。而且豬可以經(jīng)過基因修飾提高異種移植的治療效果。

　　抗排斥治療是異種移植臨床應(yīng)用的關(guān)鍵

　　會(huì)議執(zhí)行主席、中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院王維教授介紹說，免疫排斥、生理功能不相容和動(dòng)物源病原體的跨種系感染是異種移植的主要障礙。

　　人對(duì)豬的器官會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的排斥反應(yīng)，包括超急性免疫排斥，固有免疫損傷及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫排斥反應(yīng)，其中超急性排斥反應(yīng)是異種器官移植的最大障礙。

　　目前國際移植領(lǐng)域的共識(shí)認(rèn)為，異種移植可利用基因修飾技術(shù)，對(duì)移植供體豬進(jìn)行人源化基因改造，有望控制免疫排斥反應(yīng)和功能不相容問題，可顯著改善異種器官、組織、細(xì)胞移植到人體的治療效果，減少抗排斥藥物的使用。

　　目前，全球已經(jīng)建立了40余種異種移植用轉(zhuǎn)基因豬，臨床前研究結(jié)果顯示，這些轉(zhuǎn)基因豬大大改善了異種移植了療效，十分接近臨床同種移植的結(jié)果。但是尚沒有一種轉(zhuǎn)基因豬可以不依賴抗免疫排斥治療而獲得移植物的長期生存。因此建立與轉(zhuǎn)基因豬配套的抗排斥治療方案也是異種移植走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。

　　防止跨物種感染已找到解決方案

　　在異種移植中，跨物種的生物安全問題一直引人注意。眾所周知，很多人類病原體都來源于動(dòng)物，例如HIV來源于狒狒，而令人聞之色變的埃博拉病毒則來源于果蝠。通常認(rèn)為，種屬上與人越接近的物種，其所攜帶的病原體就越容易感染人類。

　　目前的研究確定了26種存在種間交叉感染風(fēng)險(xiǎn)的病原體。其中，最難解決的是消滅豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(PERV)，這個(gè)基因編碼是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，讓病毒能夠整合到其他物種的基因組里。而這個(gè)基因在豬的腎上皮細(xì)胞里，足足留了62套備份。要挨個(gè)消滅它們，太麻煩了。

　　近兩年，這一問題得到了根本性解決：哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授喬治·丘奇和楊璐菡博士團(tuán)隊(duì)，利用新的基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9，一次性的敲除了隱藏著豬基因組中的62個(gè)PERV片段，體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證病毒的感染率被削弱了近1000倍，從而解決了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。

　　2015年10月，該結(jié)果發(fā)表在《Science》雜志。異種移植的臨床應(yīng)用只差臨門一腳。

　　不過，對(duì)于這一問題，與會(huì)專家認(rèn)為多處基因修飾是否將帶來豬的其他問題，需要更多的后續(xù)研究。

　　我國異種移植研究處于領(lǐng)先態(tài)勢(shì)

　　由于近年來，多國在異種移植領(lǐng)域研究的投入持續(xù)增加，目前美國、中國、日本、韓國和澳大利亞等均有異種移植的工作團(tuán)隊(duì)，實(shí)驗(yàn)紀(jì)錄一次又一次被刷新。

　　科學(xué)家實(shí)驗(yàn)將豬器官移植到非人靈長類動(dòng)物體內(nèi)。至今由美國麻省總醫(yī)院完成的異種心臟移植，受體存活時(shí)間已達(dá)945天，而異種肝臟移植受體存活時(shí)間則相對(duì)較短，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)完成了將豬的肝臟移植到藏酋猴體內(nèi)的手術(shù)實(shí)驗(yàn)，供肝和受體最長存活了25天。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院竇科峰教授認(rèn)為，目前將有一種或多種器官的異種移植研究將很快進(jìn)入臨床階段。

　　相對(duì)于實(shí)體器官移植，異種細(xì)胞和組織移植則存活時(shí)間明顯較長。王維教授介紹說，1999年中南大學(xué)團(tuán)隊(duì)獲得政府批準(zhǔn)，對(duì)22例1型糖尿病患者進(jìn)行了新生豬胰島移植治療，其中20例有效，移植后患者血糖穩(wěn)定，外源性胰島素明顯減量，糖化血紅蛋白恢復(fù)正常，6年后復(fù)查未發(fā)現(xiàn)跨種系感染。

　　我國目前雖然在異種移植臨床研究領(lǐng)域處于國際一流隊(duì)伍行列，但與會(huì)專家一致認(rèn)為，要保持這種領(lǐng)先態(tài)勢(shì)，需要國家和研究者共同努力，在政策上、研究經(jīng)費(fèi)上和研發(fā)力量上有更多的投入才行。

　　異種移植，雖然目前還面臨諸多困難，但已經(jīng)到了迎來突破的重要時(shí)刻。正如肝移植之父Thomas E. Starzl所言：“任何技術(shù)在昨天看來可能是不可思議的，今天看來也僅僅是能勉強(qiáng)做到的，但是明天也許就會(huì)成為一種常規(guī)手段�！�

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　　異種移植研究大事記

　　1905年 法國醫(yī)生布蘭斯多將兔腎切成薄片植入腎功能衰竭兒童體內(nèi)，手術(shù)很成功。這是世界上第一例異種器官移植手術(shù)。但16天后，兒童死于排斥反應(yīng)引發(fā)的肺部感染。

　　1964年 美國完成第一例成功的異種腎移植(黑猩猩—人)臨床嘗試，使用免疫抑制后受體最長存活9個(gè)月。這次實(shí)驗(yàn)重新燃起了醫(yī)學(xué)界對(duì)于異種移植的希望。

　　1966年 美國完成首例異種肝臟移植的臨床嘗試。

　　2003年 Revivicor公司創(chuàng)始人Ayares和他的同事創(chuàng)造了第一個(gè)敲除-gal的克隆轉(zhuǎn)基因豬(GTKO豬)，異種移植進(jìn)入一個(gè)嶄新的發(fā)展階段。

　　2015年 美國哈佛大學(xué)科學(xué)家喬治·丘奇通過使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)成功抑制了豬體內(nèi)豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(PERV)的基因，從而掃清豬器官用于人體移植的重大難關(guān)，為全世界亟須器官移植的上百萬病人帶來希望。